El sistema inmunológico depende de células T “efectoras” especializadas para combatir los patógenos. Sin embargo, en infecciones crónicas como el cáncer o el VIH, la activación perpetua de estas células puede convertirlas en células T “agotadas” incapaces de seguir luchando. Los científicos se han preguntado durante mucho tiempo si la preferencia de nutrientes afecta la identidad celular y cómo. Ahora, los científicos del Instituto Salk y sus colaboradores han descubierto que un cambio nutricional de acetato a citrato desempeña un papel clave en la determinación del destino de las células T, cambiándolas de células efectoras activas a células agotadas.
Los hallazgos se publican en Ciencia en un artículo titulado «El código de histonas impulsado por nutrientes determina el destino de las células T CD8+ agotadas», y puede conducir a nuevas terapias que se dirijan a estos mecanismos dependientes de nutrientes para ayudar a las células T a mantenerse activas y optimizadas energéticamente contra enfermedades crónicas.
El descubrimiento de que diferentes nutrientes pueden cambiar la expresión, función e identidad genética de una célula hace avanzar significativamente la comprensión de los científicos sobre la relación entre la nutrición y la salud celular en todo el cuerpo.
“¿Conoces el dicho: ‘¿Eres lo que comes?’ Bueno, descubrimos una forma en la que esto realmente funciona en las células”, dijo Susan Kaech, PhD, autora principal del estudio y titular de la Cátedra NOMIS en Salk. “Esto es realmente emocionante en dos niveles: en un nivel fundamental, nuestros hallazgos muestran que la función de una célula puede estar directamente relacionada con su nutrición; En un nivel más específico, esto arroja nueva luz sobre cómo las células T se vuelven disfuncionales o se agotan y qué podríamos hacer para prevenirlo”.
El metabolismo es un proceso celular central que transforma los nutrientes en metabolitos y energía. Los nutrientes proporcionan los recursos para todas las actividades celulares, pero primero deben descomponerse en moléculas más pequeñas llamadas metabolitos. Los metabolitos tienen muchos usos, incluida la promoción de la regulación epigenética.
Los genes que se expresan en una célula en un momento dado determinan el comportamiento y la identidad de toda la célula. El equipo se preguntó: ¿podría este cambio en el metabolismo ser responsable de los cambios epigenéticos que convierten a las células T efectoras en células T agotadas? ¿Existe un vínculo entre la nutrición y la diferenciación agotada de las células T?
Uno de los metabolitos más importantes y comunes es el acetil-CoA, que producen tanto las células T efectoras como las agotadas, pero con una diferencia interesante. Las células T agotadas tienden a producir acetil-CoA usando una proteína llamada ACLY que usa citrato, en lugar de usar una proteína llamada ACSS2 que usa acetato.
La actividad preferencial de ACLY que usa citrato en células T agotadas y ACSS2 que usa acetato en células T efectoras despertó la curiosidad del equipo, lo que los llevó a investigar genéticamente la producción de estas proteínas metabólicas en ambos subtipos de células T.
Descubrieron que la expresión del gen ACSS2 se expresaba más intensamente en las células T funcionales, pero se reducía drásticamente en las células T agotadas en muestras de tejido humano y de ratón. Por el contrario, los genes ACLY se expresaron de manera similar tanto en las células T efectoras como en las células T agotadas, con una expresión ligeramente mayor en las células agotadas. Esto sugirió que las células T necesitaban expresar ACSS2 para mantener un estado funcional y que el agotamiento conlleva una mayor dependencia de ACLY.
Para validar sus hallazgos, examinaron las células T y eliminaron los genes ACLY y ACSS2 uno a la vez, descubriendo que la pérdida de ACLY aumentaba la actividad de las células T antitumorales, mientras que la pérdida de ACSS2 hacía lo contrario y reducía la eficacia de las células T. Ver estas diferencias en la expresión de ACLY y ACSS2 generó una línea de preguntas sobre si el acetil-CoA derivado de estas proteínas puede estar determinando la formación de células T agotadas.
«Nos sorprendió y emocionó descubrir que los tipos de nutrientes que utilizaban nuestras células cambiaron su expresión e identidad genética, lo que significa que tenemos un proceso dependiente de nutrientes completamente nuevo al que apuntar con terapias que nos equipan mejor para combatir las enfermedades crónicas», dijo Shixin Ma. , PhD, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio de Kaech.
Las células T agotadas estaban abandonando ACSS2 y dependiendo en gran medida de ACLY, obligándose a usar más citrato y menos acetato para crear acetil-CoA, a pesar de la igual disponibilidad de ambos nutrientes. Tras una inspección más cercana, los investigadores notaron que dos grupos distintos de acetil-CoA, por lo demás idéntico, se estaban acumulando en diferentes lugares del núcleo, donde se almacena el ADN de la célula, dependiendo de si se derivaba del acetato a través de ACSS2 o del citrato a través de ACLY. Luego, cada pila de nutrientes específicos se vinculó a histonas acetiltransferasas únicas, que son proteínas que remodelan el ADN e influyen en qué genes se expresan para cambiar el comportamiento y la identidad celular.
En última instancia, el nutriente original determinaba el destino de las células T: (1) la enzima metabólica (ACSS2 o ACLY) determinaba el nutriente utilizado, (2) la enzima metabólica determinaba la ubicación del acetil-CoA, (3) determinaba la ubicación del acetil-CoA. qué histonas acetiltransferasas modificadoras de genes se activaron, y (4) esas histonas acetiltransferasas mantuvieron la identidad de las células T efectoras o alentaron el cambio a una identidad de células T agotada.
El nuevo vínculo entre la nutrición y la identidad celular ofrece una nueva explicación para la identidad de las células T agotadas y, a su vez, ofrece una multitud de nuevos objetivos para futuras terapias que podrían mantener las células T “activadas” por más tiempo.
«En verdad, este es un concepto radical que nunca antes se había visto», dijo Kaech. “Estamos viendo consecuencias claras en la identidad y función celular basadas en las preferencias de nutrientes de las células. El impacto de estos hallazgos no se dará sólo en la inmunoterapia y la inmunología: cada tipo de célula del cuerpo utiliza estos procesos metabólicos, por lo que muchos otros descubrimientos e innovaciones terapéuticas pueden surgir de lo que hemos encontrado”.